Ocytocine à la naissance et GABA : des données appuient un traitement de l'autisme par diurétique

Les cellules nerveuses (neurones) ont des taux élevés de chlore pendant toute la phase embryonnaire (c.-à-d. la grossesse). En conséquence, le principal médiateur chimique du cerveau, le neurotransmetteur GABA, excite les neurones lors de cette phase, ce qui favorise la construction du cerveau.

Ensuite, une baisse naturelle du taux de chlore permet au GABA d’exercer son rôle inhibiteur pour réguler l’activité du cerveau adolescent/adulte. (Voir illustration plus bas)

Dans de nombreuses pathologies cérébrales (épilepsies infantiles, traumas crâniens…) des études ont montré que les niveaux de chlore sont anormalement élevés. À partir de différentes observations, l’équipe d'Éric Lemonnier (Brest) et celle de Yehezkel Ben-Ari à l’Inserm ont effectué un essai clinique en 2012 sur la base de l’hypothèse de taux de chlore élevés dans les neurones de personnes autistes. Ils ont montré que l’administration à des enfants autistes d’un diurétique qui réduit les taux de chlore dans les neurones a des effets bénéfiques. Les résultats de l’essai allaient dans le sens de cette hypothèse mais la démonstration de taux de chlore élevés dans les neurones chez les autistes manquait pour établir le mécanisme proposé et justifier le traitement.

Dans la présente étude, Yehezkel Ben-Ari de l’Institut national français de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et ses collègues de l’Institut de neurobiologie de la méditerranée (INMED) ont utilisé deux modèles animaux d’autisme : un modèle génétique, celui du syndrome de l’X Fragile qui est la mutation génétique la plus fréquente liée à l’autisme et un modèle produit par l’injection à la rate gestante de Valproate de sodium, un médicament connu pour causer des malformations et notamment un syndrome autistique chez les enfants.

Ils ont enregistré l’activité des neurones embryonnaires et des neurones immédiatement après la naissance afin d’observer les modifications des taux de chlore. Les taux de chlore des neurones jeunes et adultes des animaux modèles d’autisme étaient anormalement élevés. Le GABA excitait fortement les neurones et des activités électriques anormales persistaient chez les animaux adultes.

Fait particulièrement impressionnant, la chute du taux de chlore, qui a lieu pendant la naissance chez les animaux contrôles, est absente dans ces 2 modèles animaux, les neurones ayant le même taux de chlore avant et après la naissance. Ces taux élevés sont dus à des activités réduites d’un transporteur de chlore qui empêche son expulsion du neurone. Par conséquent, une propriété majeure des neurones pendant la naissance est abolie dans des modèles animaux d’autisme.

Les chercheurs ont alors administré un traitement diurétique à la mère (dans les deux modèles animaux) peu avant l’accouchement pendant 24 heures pour tester s’il restaurait l’inhibition cérébrale chez les descendants. La chute de chlore était rétablie dans les neurones plusieurs semaines après un traitement unique pendant la naissance. Le traitement anténatal restaurait des activités cérébrales quasi normales et corrigeait le comportement « autiste » chez l’animal une fois devenu adulte.

Ces résultats valident donc l’hypothèse de travail qui a amené au traitement mis au point en 2012, souligne le chercheur.

Le rôle de l’ocytocine dans la baisse du chlore neuronal a également été étudié. Les chercheurs avaient préalablement montré en 2006 que cette hormone, qui déclenche le travail lors de l'accouchement, a aussi de nombreuses actions bénéfiques sur le cerveau du nouveau-né. Comme le diurétique, l’ocytocine réduit les taux de chlore à l'intérieur des neurones.

Ils avaient testé les effets à long terme du blocage des actions de l’hormone avant la naissance. Une molécule qui bloque les signaux générés par l’ocytocine a été injectée aux souris gestantes. Ce blocage reproduisait chez la progéniture la totalité du syndrome autistique, à la fois sur les aspects électriques (des cellules nerveuses) et comportementaux (identiques à ceux des deux modèles animaux d’autisme). Par conséquent, les actions naturelles de l’hormone (que reproduit le diurétique) sont cruciales pendant la naissance et contrôleraient la pathogenèse de l’autisme par l’intermédiaire des taux de chlore cellulaires.

"Ces données valident notre stratégie thérapeutique et suggèrent que l’ocytocine agissant sur les taux de chlore pendant la naissance module/contrôle l’expression du syndrome autistique".

"Ce travail soulève l’importance d’entreprendre des études épidémiologiques précoces afin de mieux comprendre la pathogenèse de la maladie, notamment en analysant les données sur les accouchements durant lesquels intervient la chute de chlore. En effet, des accouchements compliqués avec par exemple des épisodes d’absence d’oxygénations prolongées ou des complications pendant la grossesse telles que des infections virales sont souvent suggérés comme facteurs de risque."

Enfin, étant donné le rôle de l’ocytocine dans le déclenchement du travail, « même s’il est vrai que les données épidémiologiques suggérant que des césariennes programmées pouvaient accroître l’incidence de l’autisme sont controversées, il n’en reste pas moins que ces études devraient être poursuivies et approfondies afin de confirmer ou infirmer cette relation qui reste possible » souligne Yehezkel Ben-Ari.

Illustration : Action d'inhibition ou d'excitation du GABA qui dépend du niveau de chlore intracellulaire. L'importateur de chlore NKCC1 domine dans les neurones immatures. L'exportateur naturel de chlore KCC2 va s'exprimer plus tard et sera éliminé dans des situations pathologiques. Source : Inserm.