Les mécanismes de la maladie d'Alzheimer n'ont pas encore été élucidés.
La plupart des médicaments expérimentaux testés à ce jour ciblaient la formation de plaques de protéines bêta-amyloïdes dans le cerveau, en concordance avec l'une des principales hypothèses actuelles. Ils ont échoué.
Des chercheurs, dont les travaux sont publiés dans la revue Scientific Reports, proposent qu'un mécanisme clé sous-tendant la maladie pourrait être une déficience de la production d'énergie dans les cellules.
Kai C. Sonntag et Bruce M. Cohen de l'Université Harvard ont, avec leurs collègues, observé une connexion entre une perturbation de la production d'énergie et le développement de la maladie d'Alzheimer de survenue tardive.
Pendant trois décennies, expliquent-ils, il a été considéré que la formation de plaques de protéines bêta-amyloïdes était centrale dans le développement de la maladie. Une forte évidence pour cette hypothèse provenait de l'étude de la forme dite familiale de la maladie. Cette forme, qui survient relativement tôt dans la vie, affecte environ 5 % des personnes atteintes de la maladie et est liée à des mutations génétiques. Mais l'hypothèse des plaques s'avère insuffisante pour expliquer la forme la plus commune de la maladie, celle de survenue tardive.
« Parce que l'Alzheimer de survenue tardive est liée à l'âge, plusieurs changements liés au vieillissement peuvent contribuer au risque de la maladie
», explique Cohen. Il est depuis longtemps connu que des changements concernant la production et l'utilisation de l'énergie surviennent avec l'âge et affectent le corps entier, mais encore plus le cerveau qui a un grand besoin en énergie.
Sonntag et Cohen ont analysé le profil bioénergétique de cellules de la peau, les fibroblastes, chez les personnes atteintes d'Alzheimer de survenue tardive et de personnes en santé.
Ils ont examiné les deux principales composantes de la production d'énergie dans les cellules :
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la glycolyse, qui est le mécanisme qui convertit le glucose en molécules qui servent de carburant pour les mitochondries (organites présents dans toutes les cellules qui produisent l'énergie) ;
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l'utilisation de ces carburants par les mitochondries (dans un processus appelé respiration mitochondriale, les mitochondries brûlent ces carburants en utilisant l'oxygène).
Les personnes atteintes d'Alzheimer présentaient une déficience du métabolisme mitochondrial (avec une réduction de molécules importantes pour la production de l'énergie dont la nicotinamide adénine dinucléotide - NAD).
La glycolyse prenait le relai de la production d'énergie malgré une incapacité d'augmenter l'apport en glucose dans la cellule en réponse à un médicament antidiabétique (analogue de l'insuline IGF-1).
Ces deux phénomènes (métabolisme mitochondrial anormal et augmentation de la glycolyse) n'étaient pas spécifiques à l'âge mais plutôt à la maladie, alors que l'apport réduit de glucose dans la cellule et l'incapacité à répondre au médicament IGF-1 étaient caractéristiques à la fois de l'âge et de la maladie.
Parce que l'énergie des cellules nerveuses du cerveau provient presque entièrement des mitochondries (et très peu de la glycolyse), l'insuffisance de celles-ci, bien que présente dans tout le corps, peut être particulièrement néfaste dans le cerveau.
Les changements métaboliques comme la diminution de l'absorption du glucose et la résistance à l'insuline/IGF-1 pourraient expliquer l'association entre divers troubles du vieillissement, comme le diabète de type 2, et la maladie d'Alzheimer, notent les chercheurs.
Des essais cliniques sont en cours pour vérifier si la modulation de composés impliqués dans la production d'énergie pourrait ralentir le processus de vieillissement et prévenir ou retarder l'apparition de l'Alzheimer.
Par ailleurs, Sonntag et Cohen étudient actuellement ces caractéristiques bioénergétiques dans des cellules cérébrales (neurones et astrocytes) générées à partir de cellules souches pluripotentes dérivées de cellules provenant de personnes atteintes d'Alzheimer.
Les chercheurs soulignent toutefois que la pathogenèse de la maladie est multifactorielle et que les processus énergétiques ne sont pas les seuls à déterminer du risque.
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Psychomédia avec sources : McLean Hospital, Scientific Reports.
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