Le syndrome est dû, le plus souvent, à l’association de deux médicaments ayant chacun un effet sérotoninergique ou à une surdose d'un seul médicament, indique la revue Prescrire.
Quelques définitions (symptômes constituant les critères diagnostiques) ont été proposées. Celle de l'Afssaps, qui figure dans le Vidal 2003, décrit les symptômes suivants : « (…) apparition (éventuellement brutale), simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entraîner le décès. Ces symptômes peuvent être d’ordre psychique (agitation, confusion, hypomanie, voire coma), végétatifs (hypotension ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sudation), moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité), digestifs (diarrhée)
».
Source : Petit manuel de Pharmacovigilance et Pharmacologie clinique (Revue Prescrire).